Tosses rebeldes (ajuda nos sintomas) -tese importante para enzima conversora de angiotensina

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Sintomas e Causas : TOSSE DE DIFÍCIL CONTROLE EM OTORRINOLARINGOLOGIA, INDUZIDA POR ANTI-HIPERTENSIVO – INIBIDOR DA ENZIMA CONVERSORA DA ANGIOTENSINA. Autor(es): Milton Nakao*, Cristiane K. Denis**, Bianca G. O. Mariúba**, Vadis I. Pelizza**. Palavras-chave: tosse, inibidor da enzima conversora de angiotensina Keywords: cough, angiolensin-converting enzyme inhibitors

Resumo: Os autores relatam casos clínicos de tosse de longa duração, de até cinco anos, em pacientes hipertensos e alérgicos, que fazem uso dos inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), corno hipotensores,  e não melhoram com a utilização de anti-histamínicos e regridem com a mudança do inibidor da ECA por outro anti-hipertensivo. INTRODUÇÃO A tosse é um sintoma comum em ambiente otorrinolaringológico, sendo um quadro clínico que evolui de forma benigna num período de sete a 14 dias. É com frequência consequente aos processos viróticos, bacterianos, alérgicos e sinusais e ao refluxo gastresofágico. A resolução da tosse é dependente do tratamento da doença primária.
Porém, não raro, os otorrinolaringologistas são solicitados a avaliar pacientes com história de tosse de longa duração, alguns com quadro evolutivo acima de 60 meses e cota suspeita de sinusopatia.
No presente estudo relacionaram-se pacientes avaliados no período de novembro de 1997 a outubro de 1999, no Instituto de Otorrinolaringologia e Fonoaudiologia de Campo Grande /MS, com queixas de tosse rebelde aos tratamentos clínicos, tratados por profissionais de áreas diversas, utilizando anti-histamínicos.
Os pacientes eram hipertensos e apresentavam um quadro clínico compatível com alergia nasal (espirros, coriza, obstrução e prurido nasal) – não estando presentes, necessariamente, todos os sintomas. Relatavam o uso concomitante de anti-hipertensivos, que atuavam inibindo a enzima conversora de angiotensina. O tratamento clássico do quadro alérgico utilizando anti-histamínico não induzia à remissão do quadro, apresentando, quando muito, melhora moderada da tosse. A introdução de outro anti-hipertensivo e a retirada do inibidor ela enzima conversora de angiotensina era acompanhada da remissão do quadro de tosse. O objetivo do presente estudo é alertar os otorrinolaringologistas para a possibilidade de ser o inibidor da ECA o elemento causal da tosse de difícil controle.
Fisiologia da tose  . A tosse leva um grande número de pessoas aos Serviços médicos, perturbadas pelo desconforto do fenômeno, que interfere no sono, no estudo e nas atividades profissionais e sociais. É definida como expulsão súbita de ar dos pulmões, originada pela abertura da glote, produzindo um ruído explosivo. Funcionalmente, é eficaz mecanismo de defesa, direcionado impedir a entrada de material estranho no trato respiratório inferior e remover outros materiais não gasosos da árvore respiratória. A tosse é uma manobra involuntária, aparentemente representada por um fenômeno exclusivamente vagal, desencadeada por receptores encontrados na parte inferior da orofaringe, ringe, trato respiratório inferior, especialmente Carina e áreas bifurcação brônquica, além da membrana timpânica e do Cato auditivo externo. Os receptores neurais envolvidos parecem ser do tipo RAIR (Rapidly Adapting Irritant Receptors) e fibras C12. A estimulação desses receptores pode ser de origem inflamatória (edema, secreções e ulcerações), mecânica (poeira, corpo estranho, diminuição da pressão pleural), química (gases irritantes) e térmica (frio ou calor excessivo). As vias aferentes partem das zonas tussígenas, indo até o bulbo, mediadas pelo vago. As vias eferentes dirigem-se do bulbo à glote e aos músculos expiratórios e são, formadas pelo nervo laríngeo inferior (recorrente), responsável pelo fechamento da glote, pelo nervo frênico e pelos nervos intercostais que inervam os músculos expiratórios. Usualmente, a tosse tem início por inspiração rápida e de maior profundidade (cerca de 2,5 litros de ar são inspirados), sobrevêm o fechamento da glote, com duração de 0,2 segundos, durante os quais ocorre aumento da pressão abdominal, pleural e alveolar, alcançando 50 a 100 mmHg4. Este nível pressórico é obtido pelo diferenciado esforço expiratório, dependente de interações opostas desenvolvidas pelos músculos respiratórios da caixa torácica, abdominais e o diafragma.

Os músculos abdominais se contraem, empurrando o diafragma para cima, enquanto outros músculos também se contraem intensamente. A glote é, então, aberta ativamente, enquanto a pressão subglótica mantém-se em ascensão. O fluxo expiratório em direção à boca acelera-se rapidamente, atingindo o seu pico em 30-50 milissegundos, podendo exceder 12 litros por segundos. As oscilações do ar e do tecido determinam ruído explosivo característico. Nesse período, ocorre colapso parcial da traqueia inferior e brônquios, contributivo ao pico transitório defluxo observado no ápice da expiração sustentada. Cerca de 0,5 segundo após, ocorrida a expiração de um litro de ar, o fluxo cessa dependente cio fechamento da glote, determinando a queda ela pressão alveolar a zero.
A tosse apresenta certas características quanto à frequência, intensidade, tonalidade, presença ou não de expectoração, sendo produtiva ou seca. A tosse seca, pode ter origem nos brônquios, em áreas fora da arvore respiratória, como no canal auditiva externo, na laringe, nos seios paranasais, no palato mole, e pelo uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina. Papel dos inibidores da enzima conversora de angiotensina na etiologia da tosse. O mecanismo provável na indução da tosse pelo uso dos inibidores do ECA seria a supressão da atividade da cininase II, enzima idêntica à enzima conversora de angiotensina com conseqüente acúmulo de bradicininae substância P. A bradicinina e cininas são inativadas pelas cininases, principalmente pelas cininases II, que também apresentam capacidade de converter angiotensina I em angiotensina II (Figura 1). A cininase inativa um vasodilatador (bradicinina) e ativa um vasoconstritor (angiotensina II), e a afinidade por cininas é superior duas vezes à sua afinidade por angiotensina. Figura 1. Relação da enzima conversora da angiotensina e da produção de bradicinina. 1 – Renina; 2 – Calicreína; 3 – Endopeptidase 24.11, Prolil-endopeptidase; 4 – Aminopeptidase A; 5 – Aminopeptidase; 6 – Dipeptil-aminopeptidase I-III; 7 – Endopeptidase, Aminopeptidase, Carboxipeptidase. A ação dos inibidores da enzima conversora da angiotensina leva a um desvio da via do sistema renina-angiotensina. Ocorre aumento de um heptapeptídeo, angiotensina 1-7, que apresenta importante atividade no nível renal e com significativa ativação da fosfolipase A2, de forma sistêmica, com produção de prostaglandinas. O acúmulo da bradicinina estimula receptores específicos (receptores B2) acoplados a proteína G, com conseqüente ativação das fosfolipase A2. Esta ativação resulta na síntese de diversos eicosanóides, tendo como principais produtos as prostaglandinas e tromboxanos A2, o que sugere ser dependente da via ciclooxigenase. A estimulação dos receptores A2 também ativa a fosfolipase C e aumenta as concentrações de cálcio intracelular, que propicia a liberação de histamina pelos mastócitos. O influxo de cálcio também determina a estimulação das terminações nervosas, e a contração muscular, de maneira lenta e prolongada. A bradicinina também contribui no mecanismo da tosse, de forma direta, através da sensibilização das vias nervosas. A liberação perineuronal da substância P, seja pela diminuição da cininase II ou pelo aumento da bradicinina, ativa a fosfolipase C através de receptores específicos (NK1), com formação de fosfato inusitol. Isto determina a liberação de cálcio intracelular, possibilitando a degranulação, contração muscular, ativação enzimática e hiperpolarização da membrana, com efeitos excitatórios sobre os neurônios.-A liberação de histamina, desencadeada pelas cininas, contribui para o quadro inflamatório localizado, com aumento das secreções das vias aéreas superiores e broncoconstrição (Figura 2). A substância P, sintetizada nos neurônios aferentes nociceptivos, apresenta ações inflamatórias nas terminações nervosas, não muito bem conhecidas, denominada “inflamação neurogênica”. Apresenta infiltração de monócitos, neutrófilos, eosinófilos e basófilos, resultando num mecanismo de hiperatividade, principalmente brônquica1. Figura 2. Mecanismo de degranulação e ações dos mediadores. M3 – Receptor muscarínico; a – Receptor a-adrenérgico; B2 – Receptor da bradicinina; NK1 – Receptor da substância P; PTN G – Proteína G; IP3 – Inositol trifosfato; DAG – diacilglicerol; RE – retículo endoplamático; AA – Ácido aracdônico A capsaicina tem sido utilizada experimentalmente no estudo da substância P, pois a diminuição da concentração da mesma nos nervos sensoriais leva à melhoria do quadro inflamatório Estudos demonstram que o principal mecanismo da tosse induzida pelo uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina é o acúmulo local de cininas, com subseqüente estimulação de células inflamatórias e dos peptídeos proinflamatórios: substância P, neuropeptídeo Y, histamina, prostaglandinas e tromboxanos. A liberação de acetilcolina nas terminações nervosas vagais e a inflamação localizada determinam um quadro irritativo nas vias aéreas, com estimulação dos receptores nervosos e o reflexo vagal da tosse3. A tosse seca, produzida pelo uso dos inibidores da ECA, principalmente o captopril, tem melhora com os antiinflamatórios não hormonais (sulindaco, indometacina) e pouca resposta com os antitussígenos e com os anti-histamínicos5. Já com uso do inibidor da sintetase tromboxanos A2 e anti-B2, há melhora significativa da tosse; isso talvez explicaria a importância de alguns mediadores13. Há trabalhos comparativos entre os antagonistas dos receptores da enzima conversora da angiotensina (losartan) e os inibidores da enzima conversora da angiotensina, relatando a importância das cininases. Há relato de ocorrência de tosse com o uso de losartan, embora seja menor; esse fato pressupõe a existência de elementos ainda não conhecidos no mecanismo da tosse.