Infecções crônicas [PCR] (ajuda nos sintomas)

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Sintomas e Causas : Proteína C Reativa na Detecção da Inflamação Crônica Subclínica A proteína C reativa (PCR) foi a primeira proteína da fase-aguda descrita na literatura e tem sido considerada por muitos pesquisadores como um marcador sistêmico da inflamação, infecção e da lesão celular. O seu nome deriva da capacidade de precipitar o polissacarídeo-C do Streptococcus pneumoniae (Pepys-1983). Atualmente dispomos na clínica diária da dosagem da PCR ultra-sensível. A resposta fase-aguda compreende uma série de respostas bioquímicas e fisiológicas para a maioria das formas de insulto tissular, infecção, inflamação e neoplasia maligna. As citocinas originadas no local da patologia suscitam, principalmente nos hepatócitos, a rápida síntese de uma série de proteínas, chamadas proteínas da fase-aguda do soro: PCR, SAA (serum amiloid A protein), fatores de coagulação (fibronectina, fibrinogênio, plasminogênio, Fator VIII, protrombina), inibidores de proteinases (alfa-1 antitripsina, alfa-1 antiquimotripsina), proteínas do complemento ( C1s , C2 , B , C3, C4 , C5, inibidor de C1) e proteínas transportadoras (haptoglobina, hemopexina, ceruloplasmina). Concentração sérica da proteína C reativa Cerca de dois terços da população norte americana apresentam concentrações de PCR inferiores a 3 mg/l e o terço restante níveis superiores ( Wener – 2000 , Ford – 2003a , Rifai – 2003 , Imhof – 2003). Se empregarmos o limite de 2 mg/l , que é considerado como limiar de risco cardíaco, metade dos adultos vão estar na faixa de risco, isto é, superior aos 2 mg/l. Pequena parte da população encontra-se com níveis de 10 mg/l ou até superiores. (Woloshin – 2005). Em adultos saudáveis doadores voluntários de sangue a media da PCR é de 0,8 mg/l. O 90th centil é 3,0 mg/l e o 99th centil é de 10 mg/l (Shine-1981). A PCR é produzida quase que exclusivamente no fígado e após um estímulo de fase-aguda os valores da PCR podem se elevar até 10.000 vezes do valor basal. Os valores da PCR podem se elevar acima dos 5 mg/l em apenas 6 horas atingindo o valor máximo em 48 horas. A vida média da PCR é cerca de 19 horas e o único determinante da concentração da PCR circulante é a sua velocidade de síntese a qual reflete diretamente a intensidade do processo patológico que originou a sua produção. Quando o estímulo que originou o aumento da PCR cessar completamente a sua concentração cai rapidamente. É interessante lembrar que a insuficiência hepática impede a produção da PCR e que poucas drogas reduzem os seus valores a não ser que elas estejam interferindo na patologia que provocou o estímulo gerador. Em uma população geral de pessoas não selecionadas e consideradas ostensivamente normais o valor médio da PCR é levemente maior que nos doadores de sangue saudáveis e tende a aumentar com a idade, possivelmente refletindo o aumento da incidência de patologias subclínicas (Hutchinson-2000). Em razão da alta sensibilidade e velocidade de geração é surpreendente que os valores da PCR se mantenham estáveis na população em geral e que possam ser considerados como característicos de cada indivíduo a não ser quando acometidos por infecção, inflamação ou trauma. Estudos em gêmeos mostram um alto componente hereditário nos valores basais da PCR que são independentes da idade e do índice de massa corporal. Encontrou-se uma associação entre a produção da PCR com o polimorfismo genético para a IL-1 e IL-6 o que modifica os valores basais da PCR em certos indivíduos.Em algumas famílias ou em gêmeos podemos encontrar aumento da PCR devido a uma determinada característica genética. Certo número de polimorfismos genéticos outros que a IL-1 e IL-6, também estão associados com o aumento da PCR (Pankow-2001 , Kluft-2003). Respostas da PCR nas Doenças A PCR classicamente tem sido empregada na descoberta de doenças orgânicas, no monitoramento da evolução de inflamação ou infecção e na detecção de infecções intercorrentes em pacientes imunodeprimidos. Na maioria das doenças os valores circulantes da PCR refletem inflamação, infecção e ou lesão celular de uma maneira mais sensível que outros parâmetros laboratoriais de resposta de fase-aguda , como por exemplo a velocidade de hemossedimentação (VHS). O Quadro I mostra os grandes e os moderados aumentos da PCR em resposta a estímulos bem definidos e facilmente diagnosticados clinicamente. Notar que algumas doenças como o Lupus eritematoso sistêmico e a Colite ulcerativa apresentam apenas pequenos aumentos da PCR apesar de serem doenças francamente inflamatórias. A explicação para tais achados são desconhecidas, mas nos ajudam a dar nomes isto é, nos ajudam no diagnóstico diferencial do Lupus com a Artrite Reumatoide e da Colite com a Doença de Crohn. Quadro I – Associação de grandes aumentos da PCR com infecção e inflamação de alto grau e de modestos aumentos da PCR com outras afecções A – Grandes aumentos da PCR Infecções Bacterianas Infecções sistêmicas por fungo e vírus Infecção por Mycobacterium tuberculosis Complicações alérgicas da infecção Febre reumática Eritema nodoso Doença inflamatória Artrite reumatóide Artrite crônica juvenil Espondilite anquilosante Artrite psoriática Vasculite sistêmica Polimialgia reumática Doença de Reiter Doença de Crohn Febre Mediterrânea familial Necrose Infarto do miocárdio Embolização tumoral Pancreatite aguda Trauma Cirurgia Queimadura Fraturas Câncer Linfoma Sarcoma Carcinoma B- Aumentos modestos ou ausentes da PCR Lupus eritematoso sistêmico Esclerodermia Dermatomiosite Colite ulcerativa Leucemia Rejeição de transplante Vimos no Quadro I a associação de grandes aumentos da PCR com necroses, infecções e inflamações instaladas e facilmente diagnosticadas pelos sinais e sintomas clínicos. Agora vamos abordar o problema de um modo diferente. Vamos verificar se essa ferramenta bioquímica consegue prever o aparecimento de doenças no futuro, se ela se relaciona com a mortalidade, em última análise se ela pode ser considerada como um marcador de inflamação crônica subclínica eficaz e assim proporcionar ao médico trilhar um caminho na busca das verdadeiras causas das doenças. Vamos começar entendendo melhor o significado das pequenas elevações da PCR na clínica médica diária. Kushner foi o autor que nos proporcionou uma excelente revisão sobre o assunto estudando na literatura uma série de trabalhos que correlacionavam vários tipos de doenças e afecções com os níveis séricos da PCR (Kushner – 2006). A Proteína C Reativa é Indicador Fiel da Inflamação Crônica Subclínica Tendo como apoio mais de 300 trabalhos científicos escritos por mais de 1000 autores vamos demonstrar que o nível sérico da proteína C reativa é um fiel marcador da inflamação crônica subclínica. A partir deste ponto o clínico pode iniciar a sua estratégia terapêutica visando descobrir quais são os processos causais que estão em curso no paciente com a finalidade de não somente tratar a doença atual como também diminuir o risco de doenças no futuro. O Quadro II mostra que muitas pessoas da população em geral carregam consigo vários graus de lesão tissular e portanto baixo grau de inflamação crônica com o conseqüente pequeno aumento da PCR. É muito importante salientar que como médicos temos a oportunidade de detectar pequenas elevações da PCR mesmo antes das manifestações da doença. É o que já foi demonstrado na espondilite anquilosante e na artrite reumatoide, significando que o mecanismo intermediário de doença já estava presente antes de aflorar os sintomas das respectivas doenças (Whicher-2001 , Masi- 2001). A importância deste fato é do mais alto significado para o paciente. O hipotiroidismo subclínico associa-se com o aumento dos níveis séricos da PCR sendo constatado níveis de 1,05+/-0,3 mg/l no grupo controle normal e níveis significantemente maiores de 4,2+/-0,8 mg/l no grupo com hipotiroidismo (Tuzcu-2005). A reposição hormonal na menopausa por período de 3 anos provoca aumento de 85% nos níveis da PCR quando comparado com placebo (Cushman-1999), o que explica os recentes estudos prospectivos que concluem que a reposição hormonal aumenta o risco de eventos cardiovasculares. A dehidroepiandrosterona (DHEA) inibe a ativação do NF-kappa B, poderoso agente inflamatório e quase que sistematicamente encontra-se níveis séricos baixos de DHEA e DHEA sulfato nos processos inflamatórios crônicos (Straub-1998a e 1998b, Straub-2000 , Klebl-2003). Em estudo envolvendo 61 pacientes com inflamação crônica de intestino e 120 controles normais verificou-se diminuição do DHEA sulfato apenas no soro dos pacientes com inflamação crônica (Straub-2002). Homens com níveis de testosterona no terço inferior da normalidade apresentam maiores níveis séricos da PCR e 2,7 vezes maior risco de apresentarem síndrome metabólica, descontadas as interferências da idade e do índice da massa corporal (Laaksonen-2003). Quadro II : Associação de pequenos aumentos da PCR com inflamação crônica subclínica na população em geral (Kushner-modificado) Referências Gripes e resfriados comuns: 289 Osteoartrite: 252,254,292 Periodontite: 12,98,141,196,248,278 Lesões de mucosa oral relacionada com dentadura artificial: 4 Tromboflebite superficial: 275 Doença pulmonar obstrutiva crônica moderada: 173 Espondilite anquilosante antes do início dos sinais clínicos: 290 Artrite reumatoide antes do início dos sintomas: 177 Neuronite vestibular: 189 Poluição do ar e fumaça de cigarro: 57,63,101,208 Poluição eletromagnética Hipotiroidismo subclínico: 274 Deficiência de DHEA: 255,258 Deficiência moderada de Testosterona: 159 Excesso de testosterona: 253 Ferritina alta: 10 Uso de preparações com estrógeno para reposição hormonal: 53,64,245 Menopausa em obesas: 174,246 É interessante observar que existe aumento da PCR nas condições relacionadas a fatores sócio-econômicos, baixa escolaridade e baixo peso ao nascer, pois sabemos que todos esses fatores estão relacionados com uma menor expectativa de vida, isto é, tais pessoas têm maior risco de morrerem precocemente (Quadro III). O envelhecimento é acompanhado por um aumento de 2 a 4 vezes nos níveis séricos dos mediadores inflamatórios e uma série de fatores podem ser responsabilizados tais como o aumento do tecido adiposo, a diminuição de produção dos hormônios esteroides, os erros de dieta, o sedentarismo, a infecção focal, a bacteriuria assintomática, etc. (Krabbe-2004). O aumento da PCR maior na mulher do que no homem foi verificado apenas em alguns trabalhos e não sabemos o seu significado (Ford-2003 , Woloshin-2005). O fato de diabéticos religiosos e praticantes apresentarem menores níveis da PCR inclui o fator “bem estar espiritual” como elemento a ser considerado no tratamento e na prevenção de doenças. É bem conhecido que a capacidade de resolver problemas sem estresse, isto é sem aumento exagerado de adrenalina, gera menores quantidades de radicais livres e já foi demonstrado que os radicais livres são agentes produtores de doenças via inflamação crônica (King-2002). Dormir 8 horas por dia não é luxo. A privação do sono de cerca de duas horas por apenas uma semana já é o suficiente para provocar considerável aumento de citocinas inflamatórias (Vgontzas-1999-2004, Harris-1999 , Luc-2003). A mulher sofre menor interferência bioquímico-metabólica que o homem, na privação do sono (Vgontzas-2003), o que explica em parte a enorme capacidade de cuidar dos filhos de madrugada e sua maior perseverança em algumas situações. Fatores ambientais afetam a população em geral e provocam inflamação. É o caso da poluição do ar nas grandes cidades e nas pessoas que moram em ruas de tráfego intenso e é também o caso dos fumantes passivos (Das-1985, Frohlich-2003, Peters-2001, Donaldson-2001, Peden-2002). Os metais tóxicos como chumbo, mercúrio, alumínio e cádmio são elementos químicos com valência variável na última camada orbital e portanto geradores de espécies reativas tóxicas (radicais livres) no organismo. A via final comum destes metais é a inflamação de baixo grau. Metais considerados essenciais como o ferro e o cobre são também tóxicos se as concentrações no organismo ultrapassarem certo limite (Felippe – 1990-1994-2001). Outro fator ambiental esquecido e provocador de inflamação são os campos eletromagnéticos dos cabos de alta tensão, transformadores, torres de celular, da televisão no quarto de dormir, do rádio-relógio na cabeceira da cama e dos celulares. Mais esquecidos ainda estão os efeitos inflamatórios das zonas geopatogênicas e dos cruzamentos de Hartman. Há mais de duzentos anos foram feitas observações sobre o aparecimento dos mais diversos tipos de doenças, incluindo o câncer em pessoas que dormem ou trabalham sob a influência destes campos de baixa freqüência, baixa amplitude e baixa intensidade ( Becker-1987 , Cossariza-1989a e 1989b, Felippe Jr. 2000a, 2000b, 2000c, 2000d , Goodman-1989 , Yen – 1988). >>Recentemente um autor da Rússia demonstrou que um campo eletromagnético de freqüência ultra alta e de baixa intensidade (42 GHz , 100 microW/cm2) , reduz a gravidade da inflamação e inibe a produção de radicais livres de oxigênio em exsudato inflamatório rico em neutrófilos de camondongos , sendo considerado portanto como um campo eletromagnético anti inflamatório(Lushnikov-2004). Na mesma linha de pesquisa, autor alemão demonstrou efeito anti inflamatório no edema de pata de rato induzido pela carrageenina com o campo de 10 Gauss e 10 Hz com ondas retangulares (Fischer-1987). Revisão sobre os efeitos anti inflamatórios dos campos eletromagnéticos são encontrados em vários trabalhos: Johnson-2004 , Zhao-2003 , Price-1998 , Ruhenstroth-1988.